Изучены механизмы, приводящие к рецидивам рака после излечения

Ученые из Детской исследовательской больницы Святого Иуды выявили, как некоторые раковые клетки обманывают вызванную лечением гибель клеток. При этом они сохраняются и приводят к рецидиву рака. Полученные результаты могут послужить основой для разработки лекарств, которые предотвращают рецидивы, препятствуя приобретению раковыми клетками этих персистентных признаков.

После лечения иногда рак возвращается, что называется рецидивом. Исследователи знали, что небольшая популяция раковых клеток иногда становится лекарственно-устойчивой и сохраняется после лечения. Эти «персистирующие» клетки могут затем воссоздать более агрессивную форму того же рака. До сих пор было неясно, как эти клетки изначально изменяются, чтобы стать стойкими.

«Когда дело доходит до раковых клеток, то, что их не убивает, делает их сильнее», - рассказывают исследователи. «В этой области начали признавать, что только потому, что клетка участвует в апоптозе [запрограммированной гибели клеток], это не значит, что она умрет. Концептуальный скачок заключался в том, что такие "околосмертные переживания" могут быть ответственны за генерацию персистирующих клеток. Это было неожиданно – это было похоже на то, как если бы вы нашли фрагмент карты сокровищ, о пропаже которого вы никогда не подозревали, – открылись новые пути к открытиям».

Предсмертный опыт

Многие лекарства для лечения рака вызывают апоптоз. Исследователи из больницы Святого Иуды обнаружили, что ключевое событие, приводящее к апоптозу, высвобождение белка цитохрома С из митохондрий, происходит в персистирующих клетках. Исторически сложилось так, что исследователи полагали, что как только цитохром С высвобождается в клетку, апоптоз остановить было невозможно. Доказательств того, что некоторые клетки выживают в этом процессе, стало больше, но было неясно, как и почему выживание приведет к более агрессивному раку.

Ученые показали в лаборатории, что эти клетки-персисторы действительно начинают апоптоз и что этот околосмертный опыт является ключом к их выживанию.

Исследователи показали, что высвобождение цитохрома С запускает другой процесс, который может переопределить путь гибели клеток. В этом исследовании ученые обнаружили, что при высвобождении цитохрома С персистирующие клетки активируют путь, называемый интегрированной стрессовой реакцией, в дополнение к апоптозу. Путь реакции на стресс обычно используется клетками для обнаружения проблемы и ее устранения. В персистирующих клетках путь реакции на стресс останавливает апоптоз и способствует экспрессии генов, продлевающих выживание.

Одновременное повышение выживаемости и подавление апоптоза также может объяснить, почему персистирующие клетки становятся устойчивыми к другим методам лечения в дополнение к оригинальному препарату, используемому для лечения рака. Хотя такие методы лечения имеют различные механизмы действия, большинство лекарств в конечном итоге индуцируют апоптоз. Поскольку апоптоз ингибируется, эти персистирующие клетки обладают общей устойчивостью к противораковой терапии.

Это исследование может послужить основой для разработки лекарств, которые могут предотвратить рецидив рака, воздействуя на ключевой белок в реакции на стресс.

Источник: Halime Kalkavan et al, Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells, Cell (2022).