Меланома и генетика: есть ли связь?

Меланоцитарные новообразования встречаются в самых разнообразных вариантах – от доброкачественных поражений, называемых меланоцитарными невусами, до злокачественных, называемых меланомами.

Все они происходят из меланоцитов – клеток, происходящих из нервного гребня, которые во время развития колонизируют кожу, глаза и в меньшей степени другие ткани по всему телу. Меланоциты в этих разных местах могут привести к разнообразным типам меланомы. Наиболее распространенные типы меланомы у европеоидов обнаруживаются на коже, подверженной чрезмерному воздействию солнца. Эти кожные меланомы можно широко классифицировать по их происхождению из кожи, которая хронически повреждена (CSD) или не повреждена солнцем (non-CSD). Меланомы CSD и non-CSD различаются по анатомическому месту происхождения, степени кумулятивного воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения, возрасту пациента, бремени мутаций и типам онкогенных изменений. Меланомы CSD возникают на коже, которая проявляет макроскопические и микроскопические признаки длительного воздействия УФ-излучения. Таким образом, меланомы CSD обычно возникают на коже головы, шеи и дорсальных (задних) поверхностей дистальных отделов конечностей людей старше 55 лет). Они имеют высокую мутационную нагрузку и связаны с нейрофибромином (NF1), мутациями NRAS, BRAF nonV600E или KIT2. Напротив, меланомы, не связанные с CSD, обычно поражают менее подверженные воздействию солнца области, такие как туловище и проксимальные отделы конечностей молодых людей (до 55 лет). Они связаны с умеренной мутационной нагрузкой и преобладанием BRAF В600E-мутаций.

Наиболее часто повторяющиеся соматические мутации при меланомах CSD и без CSD влияют на гены ключевых сигнальных путей, которые управляют пролиферацией (BRAF, NRAS и NF1), ростом и метаболизмом (PTEN и KIT), идентичностью клеток (домен взаимодействия 2 – ARID2), устойчивостью к апоптозу (TP53), контролем клеточного цикла (ингибитор циклинзависимой киназы 2A – CDKN2A), который кодирует p16INK4A и стр. 14ARF), а также продолжительность репликативной жизни (обратная транскриптаза теломеразы – TERT). Порядок, в котором эти пути нарушаются, не до конца понятен и взгляды на него могут быть подвержены изменениям. Тем не менее наличие определенных патогенных мутаций в поражениях-предшественниках и связь этих поражений-предшественников с конкретными типами меланомы дают важные подсказки о порядке, в котором мутации имеют тенденцию накапливаться.

Мутация приводит к ограниченному увеличению меланоцитов с образованием общего невуса. Эти невусы представляют собой стабильные поражения, которые, вероятно, состоят из смеси стареющих и медленно размножающихся клеток, компенсирующихся истощением, опосредованным иммунными клетками. В редких случаях эти банальные невусы прогрессируют до меланомы в результате приобретения вторичных и третичных мутаций, таких как мутации промотора TERT и биаллельная потеря CDKN2A. Напротив, меланомы CSD имеют другой набор мутаций-драйверов, таких как NRAS, NF1- или BRAF nonV600E-мутаций. Как правило они происходят не из обычных невусов, а из меланомы in situ или промежуточных поражений.

Наше лучшее понимание генетической эволюции меланом от их клеток происхождения через различные типы поражений-предшественников открывает возможности для улучшения диагностики, более раннего распознавания поражений, определения повышенного риска прогрессирования и селективного вмешательства на более ранней стадии. «Золотым стандартом» для оценки злокачественного потенциала меланоцитарных новообразований является гистопатология, которая имеет очевидные ограничения в точном разделении поражений с различным потенциалом риска.

Появляются биомаркеры, которые определяют отдельные этапы прогрессирования и, как ожидается, будут играть все большую роль в диагностической классификации поражений.

Решающая роль УФ-излучения в продвижении основных типов меланоцитарной неоплазии у европеоидов от одной эволюционной стадии к другой стала однозначно ясной, что дает возможность для дальнейшего совершенствования кампаний общественного здравоохранения по чрезмерному пребыванию на солнце. Аналогичные исследования необходимы для понимания эволюции и механизмов мутаций в подтипах меланомы, которые не связаны с УФ-излучением, таких как акральная меланома и меланома слизистой оболочки, которые поражают все популяции мира с сопоставимой частотой. ❬❬❬